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De la gravedad de los cuerpos a los cuerpos gravemente enfermos

Una de las investigaciones más hermosas y apasionantes que en estos momentos están teniendo lugar en España es la llevada a cabo por el profesor Antonio Brú, de la facultad de Matemáticas de la Universidad Complutense, y su equipo interdisciplinar. El profesor Brú pertenece la saga de científicos que, nacidos con Galileo, utiliza las matemáticas para estudiar y entender el comportamiento de los sistemas dinámicos —esto es, los hechos que involucran cosas cuyo estado cambia con el tiempo—.

 

“La filosofía está escrita en ese grandioso libro que está continuamente abierto ante nuestros ojos (lo llamo universo). Pero no se puede descrifrar si antes no se comprende el lenguaje y se conocen los caracteres en que está escrito. Está escrito en lenguaje matemático, siendo sus caracteres triángulos, círculos y figuras geométricas. Sin estos medios, es humanamente imposible comprender una palabra: sin ellos, deambulamos vanamente por un oscuro laberinto” (Galileo Galilei, Saggiatore, § 6).

 

Poco a poco, y a lo largo de miles de años, la humanidad se fue dando cuenta de que los hechos de la naturaleza tienen muchas regularidades y de que, si tomamos nota, analizamos y estudiamos estas regularidades, podemos utilizarlas para  predecir, ordenar y entender lo que ocurre en el mundo que nos rodea. También fue comprendiendo que una de las herramientas más útiles y fiables para llevar a cabo esta tarea es la matemática. Uno de los momentos culminantes en este proceso, que como casi todos los procesos está lleno de altibajos, fue la Revolución Científica Europea del siglo XVII. Fue entonces que se desarrolló el método científico que caracteriza hoy nuestra cultura, y que consta de dos fases. En la primera observamos la naturaleza que nos rodea, buscando identificar los hechos que en ella ocurren. En la segunda estudiamos el comportamiento que los hechos ilustran, y lo ordenamos en un modelo (construido frecuentemente con ayuda de las matemáticas) coherente con los hechos, que nos permita entender lo que ocurre y predecir lo que va a ocurrir.

 

El primero en estudiar los sistemas dinámicos utilizando este método fue Galileo, que era un gran observador, pero no era especialmente ducho en matemáticas. Por eso sólo se leyó la introducción del libro de Copérnico Sobre las revoluciones de las esferas celestes (escrito por a lo largo de unos veinticinco años de trabajo, entre 1507 y 1532, y publicado póstumamente en 1543). Llevado por el entusiasmo ante la defensa del método científico que encontró en dicha introducción, Galileo abrazó de inmediato el modelo de círculos construido por Copérnico para describir el sistema dinámico formado por los planetas. Desafortunadamente, el modelo de círculos de Copérnico era erróneo, pero eso Galileo no lo podía saber porque no había revisado los trabajos —las cuentas— de Copérnico, unas matemáticas que él no estaba capacitado para entender (véase I. Stengers, Los episodios galileanos, en ‘Historia de las Ciencias’, Michel Serres ed., Ed. Cátedra 1991). Las ideas de Copérnico y Galileo sobre el sistema solar, eran el lugar común entre las gentes de su época cultas en humanidades y sin formación matemática, pero  ya se sabían obsoletas en los medios académicos más avanzados del momento gracias a los trabajos de Kepler. En cualquier caso, en aquel entonces el clero de la Iglesia de Roma tampoco era especialmente culto en matemáticas, y el detalle de si las órbitas de los planetas son circulares o no carecía de importancia para la curia del Vaticano: en círculos o no en círculos, los planetas giran alrededor de la Tierra y punto, mantenían, y encerraron a Galileo por blasfemo.

 

La comprensión de los sistemas dinámicos gravitatorios comenzó con Newton, gracias a que éste no desconfió de los modelos matemáticos creados por Kepler, que le habían llevado a construir un modelo planetario elíptico. La matemática empleada por Newton era, en su momento, matemática de vanguardia, mucha de ella desarrollada por él mismo y sus contemporáneos. Los modelos matemáticos desarrollados en los siglos XVI y XVII permitieron a los científicos de la época avanzar en la comprensión del comportamiento de sistemas dinámicos gravitatorios, y los desarrollados a finales del XIX y principios del XX permitieron a Einstein acabar de comprenderlos.

 

Hasta mediados del siglo XX la física y las matemáticas lideraron el camino de la investigación científica. Las secuelas de la Segunda Guerra Mundial cambiaron esa situación, y la biología sustituyó a la física en su papel motor de mucha de la investigación llevada a cabo por los científicos. Curiosamente, la muerte y la destrucción incentivaron el estudio de la vida, tanto la que conocemos en nuestro planeta como otras posibles vidas en otros planetas. Así, desde mediados del siglo pasado matemáticos, físicos, geólogos, químicos, médicos y biólogos, entre otros, han aunado esfuerzos y han conseguido empezar a entender el comportamiento de algunos sistemas vivos. Concretamente, un tipo de modelos matemáticos desarrolladas a lo largo del XX están permitiendo al profesor Brú y su equipo entender el comportamiento de algunos sistemas dinámicos vivos, entre los cuales un ejemplo importantísimo son los complicados bordes de los tumores sólidos. Comencemos por describir estos modelos, conocidos por el nombre de fractales.

No existe una definición matemática de lo que es un fractal. Dicho de otro modo, existen muchas definiciones de lo que es un fractal, pero ninguna en que estén de acuerdo todos los matemáticos (conjunto con dimensión topológica distinta de su dimensión Hausdorff, conjunto con dimensión topológica menor que su dimensión Hausdorff, conjunto con dimensión Hausdorff no entera, conjunto con dimensión Hausdorff entera pero con estructura irregular, etcétera). Explicar cualquiera de estas definiciones sin usar maquinaria matemática pesada sería tan difícil como explicar qué es el rojo sin utilizar la idea de longitud de onda o cualquier otro concepto de la física. Por otro lado, si queremos hacer entender a alguien qué es el rojo, no tenemos más que señalar con el dedo hacia cualquier objeto de dicho color. Si mostramos algo ya no hace falta decirlo. La mejor manera de entender qué es un fractal es construirse uno.
En cada una de las etapas reflejadas en las figuras, cada vez que repetimos el proceso obtenemos otra figura cuyo perímetro es el doble que el de la anterior y cuyas áreas coinciden. Por eso,  si el perímetro del cuadrado inicial mide, digamos, P centímetros y su área A centímetros cuadrados, tras llevar a cabo este proceso 100 veces obtendremos una nueva figura con un perímetro  P·2100 cms. y cuya área seguirá siendo de A centímetros cuadrados; y después de 1.000.000 de etapas el perímetro de la figura aumentará hasta P·21.000.000 cms., y el área seguirá siendo de A centímetros         cuadrados.  Repitiendo el proceso cuántas veces haga falta, podemos conseguir una línea tan larga como queramos que contenga en su interior la misma área A. La línea que va surgiendo en este proceso ilimitado —un sistema dinámico— se llama un fractal; a éste concreto se le conoce como la isla (o curva) de Koch.

 

Las figuras fractales son figuras que van surgiendo en procesos dinámicos interminable con un patrón de comportamiento bien definido. Por decirlo de alguna manera, son figuras en las que el borde se está moviendo y está constantemente cambiando, y en las que el cambio tiene lugar paso a paso y siguiendo un comportamiento muy preciso en cada paso. Algunos fractales, como la isla de Koch, están creados por el hombre. Pero la mayor parte de ellos se encuentran por todas partes en la naturaleza que nos rodea: las líneas de las costas, las turbulencias en el agua de los ríos, las superficies de arcillas, etcétera.

 

Las figuras del tipo de los fractales se han venido estudiando en matemáticas desde principios del siglo veinte por matemáticos como Borel (1895), Lebesgue (1904), Carathéodory (1914), Hausdorff (1919) y Besicovich (hasta su muerte en 1970) y Mandelbrot. Clásicamente, las figuras se caracterizan por dos atributos: su forma y su tamaño. Y cuando estudiamos las figuras según su forma y su tamaño, decimos, para entendernos, que estamos haciendo geometría. En el caso de las figuras fractales tamaño y forma resultan muy difíciles de describir. Pensemos en la isla de Koch que acabamos de aprender a construir. ¿Cómo describir su forma, si la forma nunca acaba de estar terminada, por decirlo de alguna manera? Y el tamaño de la isla tampoco es asunto fácil de encarar. Para describir el tamaño de un cuadro, por ejemplo, damos indistintamente las medidas de su alto y ancho —su perímetro— o de su área en metros cuadrados. Pero la isla de Koch se trata de una figura con un perímetro ilimitadamente largo pero con área finita. ¿Cuál de ellos ha de considerarse su tamaño? ¿Como caracterizar una figura sin forma o tamaño fijos? ¿Se pueden estudiar figuras sin prestar atención a tamaño o forma? Sí, haciendo topología en vez de geometría. Veamos mediante un ejemplo lo que es la topología.

 En topología se estudia la configuración esencial de figuras como el mapa del metro o la isla de Koch. La configuración esencial de la gráfica de una línea de metro la da el orden y conexión entre las paradas. Hausdorff llamó a la configuración esencial de figuras fruto de sistemas dinámicos, como la isla de Koch, su dimensión. La dimensión de un conjunto es un número que nos da una medida de su complejidad como objeto, y no depende de su tamaño ni de su forma, por lo que no se trata de una noción geométrica sino topológica. Por ejemplo, un punto (o conjunto finito de puntos) tiene dimensión 0, una línea (o trozo de línea) tiene dimensión 1 y una superficie tiene dimensión 2. Durante mucho tiempo, en matemáticas se manejó una idea intuitiva de la dimensión de un conjunto (el número de coordenadas independientes necesarias para determinar la posición de un punto en tal conjunto), y hasta mediados del siglo XIX no se necesitó dar mayor precisión al concepto de dimensión. Pero cuando surgió la posibilidad de utilizar modelos distintos del espacio euclídeo tridimensional —el que se estudia en la escuela— para describir el mundo de los hechos físicos, se necesitó dar una definición precisa de lo que es exactamente la dimensión de un conjunto.

 

Definir con precisión qué es la dimensión de un conjunto no resultó tarea fácil, y costó mucho años conseguirlo. Los primeros en encarar la tarea de definir con precisión la dimensión de un conjunto fueron Richard Dedekind y Georg Cantor. En su correspondencia de 1874 [FG], encontramos trazos de sus reflexiones sobre la idea intuitiva de dimensión, y también nos hacemos una idea del tipo de dificultades que encararon. Por ejemplo, Cantor y Dedekind pensaban que no debería ser posible establecer una correspondencia biunívoca entre conjuntos de distinta dimensión, por ejemplo una recta (dimensión 1) y una superficie (dimensión 2). Para sorpresa de toda la comunidad matemática, en 1877 Cantor logró construir una correspondencia biunívoca entre un segmento y un cuadrado, un segmento y un cubo y, en general, un segmento y una caja de cualquier dimensión positiva p, contradiciendo la idea intuitiva de dimensión, y abriendo el camino a una manera nueva de pensar estas cuestiones. Este nuevo modo de pensar permitió a Felix Hausdorff dar el gran salto y concebir una noción de dimensión que puede ser utilizada tanto para conjuntos y figuras euclídeas —triángulos o esferas, por ejemplo— cuyas dimensiones son números enteros (0, 1, 2, etcétera), como para figuras sofisticadas del estilo de las que forman la isla de Koch, que es mucho más que una línea, pero no llega a ser una superficie “terminada”, con lo que habrá de tener por dimensión un número entre 1 y 2, que en este caso resulta ser (log 4)/(log 3). La definición de dimensión Hausdorff de un conjunto es sofisticada, y requiere bastante maquinaria técnica. Pero en el caso de algunos fractales, como por ejemplo el borde de la isla de Koch, hay maneras sencillas de describirla y, a veces, de calcularla. Aunque la forma y el tamaño de estos fractales estén cambiando constantemente y paso a paso, la relación forma/tamaño permanece constante siempre. El número que mide esta relación constante entre los tamaños y formas que va tomando un fractal en sus distintas etapas es lo que llamamos dimensión del fractal, relacionada, aunque no coincidente, con otra noción “nueva” de dimensión: la dimensión de autosemejanza.

 

 En el primero de los trabajos [Br-1] que en los últimos años han publicado, Antonio Brú y su equipo estudian algunos ejemplos de los sistemas dinámicos vivos que son los tumores sólidos, y demuestran que estos sistemas forman un fractal (de dimensiones que abarcan en los casos estudiados tanto in vivo como in Vitro, desde 1.12 hasta 1.34). Reconocer, entender y analizar el fractal que forma su contorno, ha permitido a este equipo de científicos entender, a su vez, cómo tiene lugar el crecimiento de un tumor sólido, algo que está teniendo importantes consecuencias tanto en la investigación como en el tratamiento de los tumores sólidos. Veamos tres ejemplos concretos de propiedades del crecimiento de los tumores sólidos que se han podido entender gracias a las investigaciones del profesor Brú y su equipo.
Las nuevas células que se forman al dividirse en dos las células del borde del tumor, se van moviendo por él hasta que encuentran una posición cóncava en la que están rodeadas por el mayor número posible de células. Hasta ahora se suponía que las nuevas células tumorales que van surgiendo se van colocando allá donde tienen mayor acceso a los nutrientes. Las investigaciones de Antonio Brú demuestran, sin embargo que las nuevas células buscan refugio en las concavidades del borde del tumor, precisamente allá donde la el acceso a  nutrientes es mucho menor que en cualquier saliente del mismo. Esto ha permitido entender que la auténtica competencia celular no se debe a la lucha por los nutrientes (como se suponía hasta ahora y en lo que se basan las terapias antiangiogénicas) sino por el espacio. Las nuevas células buscan colocarse allá donde su posición aumente al máximo posible el tamaño global del tumor. Esto demuestra que, en contra de lo que se creía hasta ahora (que los tumores invaden primero y destruyen después), los tumores han de destruir primero para luego poder invadir el espacio que queda libre. Así pues el mecanismo de desarrollo del tumor lo constituye la difusión espacial en el borde del tumor, y este mecanismo se puede anular —y por lo tanto detener el crecimiento del tumor— activando a los encargados  de esta anulación: los neutrófilos del sistema inmune, unos actores completamente imprevistos hasta el momento.

 

3. El crecimiento de la colonia cancerosa es lineal en el tiempo (salvo, claro está, en el período inicial, cuando hay pocas células, en que crece de manera exponencial). Ante este hecho, es inevitable enfrentarse al problema que supone el que las terapias actuales de radioterapia y quimioterapia estén basadas en el supuesto de que el crecimiento de las células del tumor es exponencial en el tiempo.

 

El trabajo del profesor Brú y su equipo les ha colocado (a ellos e, indirectamente, a la Universidad Complutense) entre los pioneros del estudio de los sistemas dinámicos vivos. Se trata de un terreno poco explorado hasta mediados del siglo XX, y en el que la comunidad científica de este país lleva ya un par de décadas haciendo contribuciones fundamentales (por ejemplo, las investigaciones del ecosistema de Riotinto llevadas a cabo por el equipo del profesor Ricardo Amils del Centro de Biología Molecular de la UAM, en el que actualmente colaboran el CSIC, el INTA y la NASA, está resultando esencial en el estudio de la posibilidad de vida en otros planetas).

 

La importante novedad que el trabajo de Antonio Brú aporta es la utilización de modelos matemáticos. Las matemáticas están funcionando, por así decirlo, como un microscopio a través del cual se puede ver y entender el rol indispensable y benigno que en la lucha contra el tumor desempeñan células que, como los neutrófilos, permanecían hasta ahora ocultas a los ojos de médicos y biólogos. Como tantas otras veces a lo largo de la historia de la ciencia, al desvelar lo que hasta su uso permanecía oculto, las matemáticas están aportando nuevas claves, claves que ya se empiezan a buscar también en disciplinas como la hidrología, geología o astrofísica, donde la incorporación de matemáticas nuevas en el estudio del comportamiento de los correspondientes sistemas dinámicos está permitiendo, por primera vez desde hace décadas, avanzar en su comprensión.

 

 

Bibliografía

[Br-1] A. Brú, S. Albertos, J. L. Subiza, J. López García-Asensio, I. Brú, The Universal Dynamics of Tumor Growth, Biological Journal, Vol. 85, Nov 2003, 2948-2961.

[Br-2] Brú A, Del Fresno C, Soares-Schanoski A, Albertos S, Brú I, Porres A, Rollán-Landeras E, Dopazo A, Casero D, Gómez-Piña V, García L, Arnalich F, Alvarez R, Rodríguez-Rojas A, Fuentes-Prior P, López-Collazo E., Position-dependent expression of GADD45alpha in rat brain tumours, Medical Oncology 24-4 (2007), 436-444.

[FG]  J. Fauvel, J. Gray, eds., The History of Mathematics —a Reader—, The Open University, Macmillan Pr. 1987.

 

 

 

Capi Corrales Rodrigáñez es profesora del departamento de Álgebra de la facultad de Matemáticas de la Universidad Complutense de Madrid. En FronteraD ha publicado La saga Crepúsculo: Los Libros. Escribe el blog http://www.mat.ucm.es/~ccorrale/

 

 

 

Sobre fractales en FronteraD, véase el artículo de Marc Meléndez Mandelbrot, domador de fieras matemáticas
 

1. La mayor parte de la actividad celular —reproducción, búsqueda de alimentos, etcétera— de los tumores sólidos se concentra en la banda externa (el borde) de los mismos. Las consecuencias de conocer esta propiedad del comportamiento y crecimiento de los tumores sólidos son enormes. Por ejemplo, el que la proliferación esté restringida al borde de la colonia de células tumorales significa que las células interiores proliferan a un ritmo distinto que las de fuera. Esto implica necesariamente la existencia de un mecanismo inhibidor del crecimiento de las células interiores. El que la actividad tumoral se concentre en el borde, tiene también consecuencias muy importantes a la hora de decidir dónde se pincha para tomar biopsias de un tumor. Hasta ahora básicamente no se sabía dónde pinchar y se pinchaba en el centro para asegurar el acierto, lo contrario de lo que parece adecuado a la vista de estos descubrimientos. Habría que pinchar donde mayor actividad tumoral hay, esto es, en el borde.

 

3. Es fácil comprobar que el plano del Metro de Madrid que regalan en cualquiera de sus paradas no se ajusta a la realidad del tramado de la red que forman las vías —basta buscar Sol, Tirso de Molina y Antón Martín en un callejero de Madrid y comparar la forma de los recorridos—, salvo en dos aspectos: el orden en que las paradas están situadas en la red y las conexiones entre las distintas líneas. Todos los demás detalles los ignora, y no reproduce fielmente ni las distancias ni los recorridos. Dicho con otras palabras, no respeta el tamaño ni la forma real de las vías. Sin embargo, esto no supone ningún problema para los viajeros. Estos sólo necesitan que la gráfica les proporcione con toda exactitud el nombre de los lugares donde subir y bajar en su orden correcto, así como el nombre de las paradas en las que hacer trasbordo y cambiar de línea. Si imprimiésemos la gráfica del Metro sobre una hoja de goma elástica y fuésemos deformándola hasta hacerle coincidir con la forma real de la ciudad de Madrid, ¿qué pasaría? Pues que la configuración esencial de la gráfica no cambiaría, y el plano no resultaría ni más ni menos útil que antes. Podemos estirar, podemos contraer, podemos cambiar su forma o su tamaño, pero mientras no rompamos nada, no alteraremos su configuración y se tratará, esencialmente, de la misma gráfica.

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